Làm thế nào để thấy bạn bè và kẻ thù của virus tan u để nâng cao hiệu quả chống ung thư?

Sự quan tâm đến việc sử dụng virus để điều trị ung thư có từ đầu thế kỷ 20, khi các nhà khoa học quan sát thấy sự thoái lui của các khối u do nhiễm virus tự nhiên. Tuy nhiên, do tính chất gây bệnh và độc tính liên quan của virus, tính khả thi của phương pháp này bị hạn chế vào thời điểm đó.

Trong những năm gần đây, những tiến bộ trong kỹ thuật di truyền đã cho phép tăng cường sự an toàn và hiệu quả của virus lysoma (OV), thúc đẩy sự quan tâm đến liệu pháp virus lysoma (OVT).

Talimogene laherparepvec (T-VEC) đã được FDA chấp thuận để điều trị khối u ác tính vào năm 2015.

Hiện nay, nhiều OV khác nhau đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm adenovirus (AdV), herpes simplex (HSV), vaccinia virus, neoplasma virus, sởi virus và hô hấp virus, đã được chứng minh là đặc hiệu khối u, tương đối không độc hại và có khả năng tạo ra khả năng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ.

Thách thức

Lysovirus là một nhóm mới nổi của các liệu pháp chống ung thư nhắm mục tiêu được thiết kế để lây nhiễm có chọn lọc, sao chép và phá vỡ các tế bào khối u mà không gây hại cho các mô khỏe mạnh bình thường.

Ngoài hoạt động tan khối u trực tiếp, OV cho thấy hứa hẹn kép như một tác nhân trị liệu miễn dịch. Sự hiện diện của nhiễm virus và sự chết sau đó của các tế bào khối u miễn dịch gây ra phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi làm trung gian cho sự phá hủy khối u hơn nữa.

Kích hoạt hệ thống miễn dịch của vật chủ là một liên kết quan trọng trong việc phá hủy khối u qua trung gian OV. Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch kháng virus vốn có thể hạn chế nhiễm trùng và lây truyền OV, do đó làm giảm hiệu quả điều trị và hiệu quả tổng thể. Hệ thống miễn dịch của vật chủ có thể hoạt động như một rào cản hoặc một chất tăng tốc, và đôi khi có thể đóng vai trò kép, tùy thuộc vào giai đoạn nhiễm virus cụ thể.

Do đó, thách thức chính đối với liệu pháp glycovirus là: Làm thế nào để điều khiển hệ thống miễn dịch của vật chủ cho chúng ta? Cụ thể, làm thế nào để giảm thiểu phản ứng kháng virus và loại bỏ virus, nhưng đồng thời thúc đẩy sự phá hủy khối u qua trung gian đáp ứng miễn dịch chống khối u!

Tế bào khối u qua trung gian virus chết

OV làm trung gian chết tế bào khối u thông qua các cơ chế trực tiếp và gián tiếp, hoạt động như một tác nhân gây độc tế bào trực tiếp và vắc-xin ung thư điều trị.

Các cơ chế này có liên quan đến các hình thức miễn dịch mà nhiều OV có xu hướng gây ra cái chết của tế bào khối u, bao gồm apoptosis miễn dịch (apoptosis), hoại tử (necrosis), pyroptosis và autophagy, thúc đẩy kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống khối u.

Sự chết tế bào miễn dịch (ICD) được đặc trưng bởi sự tiếp xúc bề mặt tế bào của calcinegin và protein sốc nhiệt và giải phóng các phân tử kích thích miễn dịch như ATP, axit uric và nhóm di động cao 1. Không giống như apoptosis bình thường (không miễn dịch), ICD có thể gây ra phản ứng miễn dịch chống khối u bằng cách kích hoạt các tế bào đuôi gai (DC). Ngoài ra, ICD của các tế bào khối u cũng giải phóng kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA), kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u đặc hiệu kháng nguyên.

OV làm trung gian tiêu diệt các tế bào khối u thông qua hai cơ chế chính: (1) Phân tách trực tiếp các tế bào khối u bị nhiễm bệnh; Phản ứng miễn dịch chống khối u (Ảnh: frontiers)

Tế bào trình diện kháng nguyên tự nhiên

Các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), chẳng hạn như DC, là môi trường quan trọng cho miễn dịch bẩm sinh và thích nghi, thúc đẩy sản xuất đáp ứng miễn dịch bằng cách giải phóng các cytokine và kích hoạt các tế bào T.

APC được tuyển dụng vào các vị trí nhiễm trùng và viêm, ví dụ: tại các vị trí mà các tế bào khối u miễn dịch đã chết, DC bẫy virus và kháng nguyên khối u được giải phóng trong quá trình tan khối u và trình bày chúng cho các tế bào T, do đó bắt đầu đáp ứng miễn dịch thích ứng đặc hiệu kháng nguyên, làm trung gian tiêu diệt mục tiêu các tế bào khối u còn lại và tái phát.

Cytokine gây ra bởi khối u/virus

Vi môi trường khối u (TME) thường có trạng thái ức chế miễn dịch sâu. Các khối u biểu hiện quá mức các cytokine, chẳng hạn như interleukin-10 và yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-beta (TGF-beta), ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u tự nhiên. Các cytokine và chemokine có nguồn gốc từ khối u cũng bao gồm các yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-alpha) và các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, trong số những người khác, thúc đẩy tăng trưởng và hình thành mạch máu.

Nhiễm virus kích thích giải phóng cytokine (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-gamma và TNF-α) và chemokine (RANTES, MIP-1α/β), làm thay đổi sự cân bằng của các yếu tố gây viêm và chống viêm trong TME. Ngoài các hoạt động kháng virus và điều hòa miễn dịch trực tiếp, các hợp chất này làm trung gian thu thập các tế bào miễn dịch có chức năng tác dụng phụ. Nhiễm virus và viêm cục bộ làm tăng chức năng tác dụng của các tế bào miễn dịch xâm nhập, chống ức chế miễn dịch do khối u gây ra và thúc đẩy sản xuất miễn dịch chống khối u.

Kẻ thù, rối loạn miễn dịch học

Nhiễm virus và tác dụng lysoma tự nhiên kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi giúp tiêu diệt các tế bào khối u. Tuy nhiên, phản ứng miễn dịch của vật chủ đối với nhiễm virus cũng làm giảm hiệu quả tổng thể của OVT.

Trong quá trình đáp ứng miễn dịch của vật chủ, sự kích hoạt của các thành phần khác nhau, cũng như ái lực và thời gian hoạt động của lysoma, dường như có liên quan đến hiệu quả tổng thể của OVT.

Rối loạn miễn dịch trong liệu pháp glycovirus (Ảnh: frontiers)

1. Việc truyền OV tại các vị trí khối u bị cản trở bởi sự cô lập của kháng thể trung hòa, protein bổ thể và các cơ quan như gan và lá lách;

2. Các phản ứng kháng virus như tín hiệu interferon loại I (IFN) hạn chế sự sao chép của virus trong các tế bào khối u;

3. Các tế bào từ hệ thống miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào giết tự nhiên (NK), có thể chấm dứt nhiễm virus sớm bằng cách phá hủy các tế bào khối u bị nhiễm OV;

4. Ức chế miễn dịch do khối u gây ra, ví dụ như làm giàu cytokine ức chế miễn dịch, tích tụ các tế bào T điều hòa, biểu hiện quá mức của bộ điều chỉnh điểm kiểm soát, cản trở việc sản xuất và chức năng hiệu quả của đáp ứng miễn dịch chống khối u đặc hiệu kháng nguyên.

Miễn dịch bẩm sinh

Nhiễm virus kích hoạt sản xuất protein kháng virus, làm giàu cytokine và thu hút các tế bào miễn dịch đến vị trí bị nhiễm bệnh. IFN loại I là protein kháng virus lập trình lại biểu hiện gen trong các tế bào bị nhiễm và không bị nhiễm để ức chế trực tiếp sự sao chép của virus. IFN cũng gây ra sự ứ đọng chu kỳ tế bào và apoptosis, điều chỉnh biểu hiện phức hợp tương thích mô chính (MHC), kích thích các tế bào B tiết kháng thể và thúc đẩy sự phát triển và nhân lên của các tế bào T nhớ.

APC và các tế bào miễn dịch bẩm sinh khác phản ứng đầu tiên với nhiễm virus và ngoài việc giải phóng cytokine kháng virus, các tế bào này có cơ chế * thúc đẩy hiệu quả chống khối u của OVT.

Trong số này, bạch cầu trung tính phản ứng với mầm bệnh bằng cách tiết ra oxy phản ứng và protease, gây chết tế bào hoại tử và viêm cục bộ. Trong một mô hình chuột ngoài vị trí của ung thư ruột kết, sự tích tụ bạch cầu hạt nội trung trong khối u đáp ứng với nhiễm trùng OV, thúc đẩy sự phá hủy hệ thống mạch máu khối u và apoptosis rộng rãi của các tế bào khối u.

Các tế bào NK cũng đã được chứng minh là tác nhân chính trong phản ứng miễn dịch chống khối u gây ra OV. Chúng nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào thiếu phân tử MHC hoặc hiển thị các dấu hiệu căng thẳng tế bào do virus gây ra như MIC-A/B và gây chết tế bào bằng cách giải phóng các enzyme dạng hạt và các enzyme đục lỗ trong khi kích hoạt các thụ thể gây ra apoptosis.

Có thể thấy rằng mối quan hệ chủ vận/đối kháng giữa hệ thống miễn dịch và OV không đứng yên mà phát triển với các giai đoạn nhiễm trùng và phá hủy khối u.

Miễn dịch thích nghi

Khi virus hoặc TAA được đưa vào các tế bào của hệ thống miễn dịch thích nghi, nó kích hoạt miễn dịch dịch và tế bào đặc hiệu kháng nguyên.

Miễn dịch tế bào

Các tế bào tác dụng chống khối u chính của hệ thống miễn dịch thích nghi là CD8+CTL (tế bào T gây độc tế bào), đã được chứng minh là một môi trường quan trọng cho miễn dịch chống khối u gây ra OV, xác định các kháng nguyên đặc hiệu và gây chết tế bào bằng cách giải phóng các perforin và granase.

Trong bối cảnh OVT, CT * chống lại kháng nguyên virus xuất hiện, tiếp theo là CTL đặc hiệu TAA. APC cũng kích hoạt các tế bào hỗ trợ CD4+T, giải phóng các cytokine gây viêm, hỗ trợ chức năng tiêu diệt CTL, rất quan trọng trong sự phát triển của miễn dịch chống khối u.

Miễn dịch dịch cơ thể

Sự tiếp xúc của cơ thể với các hạt virus gây ra phản ứng miễn dịch dịch cơ thể, trong đó các tế bào B hoạt hóa tiết ra các kháng thể trong đó các kháng thể trung hòa hoặc điều hòa ức chế chức năng của virus và thúc đẩy loại bỏ nhiễm virus.

Đối phó với chiến lược

Chiến lược 1: Giảm thanh lọc virus sớm

Để có hiệu quả điều trị, OV phải tồn tại đủ lâu và gây ra đủ tác dụng tiêu tan khối u để kích thích sự phát triển của khả năng miễn dịch chống khối u thích ứng lâu dài.

Tuy nhiên, virus là mầm bệnh ngoại lai và tự nhiên kích hoạt phản ứng miễn dịch của vật chủ, làm trung gian loại bỏ chúng. Sau khi được đưa vào cơ thể, các hạt virus được bao bọc bởi các kháng thể trung hòa và được loại bỏ theo cách phụ thuộc bổ thể. Sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào T đặc hiệu kháng nguyên virus phá hủy các tế bào khối u bị nhiễm bệnh, nhưng cũng có thể chấm dứt nhiễm trùng OV trước khi đạt được hiệu quả điều trị.

Điều này có nghĩa là ức chế tức thời phản ứng miễn dịch sớm có tiềm năng cải thiện việc cung cấp OV đến vị trí khối u, kéo dài nhiễm virus và tăng cường hiệu quả tổng thể của OVT.

Hóa trị liều thấp hoặc điều trị TGF-beta

Ức chế sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch trong khối u sớm đã cho thấy kết quả tăng cường sao chép OV, giảm độ thanh thải OV và tăng hiệu quả chống khối u trong một số mô hình chuột của khối u thần kinh đệm.

Miễn dịch ức chế hóa trị liệu thuốc tiền xử lý

Chẳng hạn như cyclophosphamide, đã được chứng minh là cải thiện việc truyền virus, thúc đẩy nhân bản và tăng cường hoạt động của các khối u bằng cách loại bỏ các kháng thể kháng virus và phá vỡ chức năng bổ sung.

Polymer biến đổi lớp phủ virus

Chẳng hạn như liên kết với polyethylene glycol và N-[2-hydroxypropyl] methylacrylamide (HPMA) hoặc lipid packaging, bảo vệ OV khỏi việc loại bỏ các yếu tố huyết thanh trung hòa và ngăn chặn sự sản xuất kháng thể kháng virus mới.

Vận chuyển tế bào

OV có thể ẩn trong cơ thể tế bào và được vận chuyển đến vị trí của khối u. Đối với các khối u não ác tính, tế bào gốc trung mô (MSC) và tế bào gốc thần kinh (NSC) cho thấy tiềm năng tiền lâm sàng đầy hứa hẹn như các vectơ OV. Cả MSC và NSC đều có xu hướng di căn tự nhiên của khối u nguyên phát và được coi là đặc quyền miễn dịch.

Thêm chất ức chế histone deacetylase

Các chất ức chế histone deacetylase (HDAC) là một nhóm thuốc chống ung thư mới nổi giúp tăng cường hiệu quả của OVT chủ yếu bằng cách ức chế cảm ứng của các gen kích hoạt IFN. Các chất ức chế HDAC đã được chứng minh là tăng cường sao chép virus, giảm thu thập tế bào miễn dịch trong khối u sớm và tăng cường hoạt động tan u của OV trong nhiều khối u.

Là một yếu tố biến đổi biểu sinh của phiên mã, các chất ức chế HDAC cũng làm thay đổi phổ biểu hiện gen của tế bào, có lợi cho việc gây ra sự trì trệ tăng trưởng và apoptosis của các tế bào khối u, đối kháng với sự hình thành mạch của khối u và tăng cường miễn dịch của các tế bào khối u bằng cách tăng biểu hiện MIC-A/B, MHC và các phân tử đồng kích thích.

Chiến lược 2: Tăng cường đáp ứng miễn dịch chống khối u

Trong và sau quá trình phá hủy khối u qua trung gian OV, thích hợp để giành chiến thắngĐuổi theoĐánh, bằng cách tăng cường đáp ứng miễn dịch chống khối u của vật chủ, phá hủy thêm các tế bào khối u còn sót lại hoặc tái phát. Điều này có thể được thực hiện bằng cách giảm ức chế miễn dịch do khối u gây ra, tăng cường miễn dịch tế bào khối u hoặc kích hoạt trực tiếp phản ứng miễn dịch của vật chủ.

Vũ trang OV

Bằng cách biến đổi gen OV để làm cho nó biểu hiện các yếu tố gây viêm, thúc đẩy sự phát triển của viêm cục bộ, cả hai đều chống lại các tính chất ức chế miễn dịch của TME và thu thập và kích hoạt các tế bào miễn dịch có tác dụng.

Liệu pháp kết hợp

1. Thêm hóa trị

Các hợp chất kết hợp gây căng thẳng tế bào hoặc tổn thương DNA, chẳng hạn như hóa trị liệu, có thể kích thích sự biểu hiện của phối tử kích hoạt tế bào NK và kích thích ICD khối u, do đó tăng cường tính miễn dịch của tế bào khối u.

2. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Plus

Kháng thể CTLA-4, PD-1/L1 có thể khôi phục đáp ứng miễn dịch chống ung thư bằng cách cải thiện chức năng tế bào T, nhưng tỷ lệ đáp ứng hiện không cao ở bệnh nhân. Có bằng chứng cho thấy các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch kết hợp OV gây ra phản ứng miễn dịch chống khối u đặc hiệu kháng nguyên tương đối mạnh.

3. Liệu pháp tế bào CAR-T Plus

Các tế bào CAR-T có thể liên kết TAA trên bề mặt của các tế bào khối u để tạo ra phản ứng miễn dịch chống khối u, nhưng hiện tại chúng không hiệu quả trong các khối u rắn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng của OV kết hợp với CAR-T đã chỉ ra rằng hai liệu pháp kiểm soát sự phát triển của khối u một cách độc lập/bổ sung.

Kết luận

Về mặt lý thuyết, tác dụng chống khối u của OV có thể được thực hiện bằng cách giảm phản ứng miễn dịch sớm để cho phép OV sao chép, tan khối u và lan rộng, sau đó kích thích hệ thống miễn dịch của vật chủ để tiêu diệt bất kỳ tế bào khối u nào còn sót lại.ƯuHóa.

Sự hiểu biết của chúng ta về quá trình đáp ứng miễn dịch chống virus/chống ung thư do virus tan khối u gây ra vẫn cần được tăng cường hơn nữa, việc kiểm soát thành thạo từng quá trình này sẽ thúc đẩy sự phát triển của liệu pháp virus tan khối u. (Thung lũng sinh học)