Y tế từ khái niệm đến hạ cánh, mô hình dữ liệu Định lượng liệu pháp tế bào CAR-T

Tại Trung tâm Ung thư Massey của Đại học Virginia Commonwealth, các nhà khoa học đang tiến hành một nghiên cứu cơ bản có thể thay đổi cách thức điều trị miễn dịch tế bào, được tài trợ thí điểm bởi Trung tâm Ung thư Massey của Đại học Virginia Commonwealth (VCU Massey). Nghiên cứu phân tích cách hệ thống miễn dịch phản ứng với liệu pháp tế bào từ quan điểm định lượng, do đó tìm kiếm một hình thức mới của liệu pháp miễn dịch tế bào, sự phối hợp giữa cấy ghép tế bào gốc và liệu pháp tế bào CAR-T. Nghiên cứu đã xây dựng các mô hình dữ liệu mô phỏng các phản ứng miễn dịch trong liệu pháp miễn dịch tế bào.

"Chúng tôi đã xây dựng các mô hình cho các phản ứng miễn dịch quan sát được trong cấy ghép tế bào gốc và các hình thức điều trị ung thư khác phụ thuộc vào hệ thống miễn dịch", bác sĩ huyết học Massey, bác sĩ ung thư và nhà nghiên cứu AmirToor, MD cho biết: "Điều này cho phép chúng tôi hiểu rằng các phản ứng xảy ra sau cấy ghép miễn dịch và điều trị miễn dịch khối u là một quá trình chắc chắn chứ không phải ngẫu nhiên. Trong tương lai, chúng tôi hy vọng các mô hình này sẽ được sử dụng để đưa ra quyết định điều trị, điều này sẽ cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư máu và hệ bạch huyết."

Xây dựng mô hình

Tiến sĩ Toor đã làm việc để xây dựng mô hình phản ứng miễn dịch.

Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đề cập đến các gen mã hóa protein trên bề mặt tế bào chịu trách nhiệm điều chỉnh hệ thống miễn dịch. Hiện nay, các bác sĩ sử dụng xét nghiệm HLA để kết hợp giữa người hiến tế bào gốc và người nhận có thành phần HLA tương tự. Các protein được tạo ra bởi gen HLA giúp hệ thống miễn dịch của cơ thể phân biệt được tế bào nào là "tự" và tế bào nào là ngoại lai.

Các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu các biến thể trong kháng nguyên tương thích mô thứ cấp (mHA) của người hiến tặng-người nhận cấy ghép tế bào gốc. mHA là một đoạn protein trình bày trên một phân tử HLA tương tác với các thụ thể trên các tế bào T của hệ miễn dịch. Sử dụng các phân tích dựa trên máy tính tiên tiến, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu các tương tác tiềm năng giữa mHA và HLA và phát hiện ra mức độ biến thể cao của mHA trong các thụ thể cấy ghép tế bào gốc. Biến thể này có thể dẫn đến bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD), một biến chứng có thể đe dọa tính mạng, trong đó các tế bào miễn dịch của người hiến tấn công các mô khỏe mạnh trong người nhận sau khi cấy ghép.

Công thức mô hình

Nguyên tắc mô hình này dựa trên sự tương tác mHA và sự khác biệt trong mã hóa protein giữa người cho và người nhận. Các nhà khoa học xác nhận rằng mức độ phản ứng của tế bào T có liên quan đến tỷ lệ GVHD tích lũy ở bệnh nhân.

"Chúng tôi tin rằng loại mô hình này có thể được sử dụng để xác định người hiến tặng cho người nhận cấy ghép, giảm nguy cơ biến chứng như ghép chống lại bệnh chủ. Và, nó cũng có thể thông báo liều ức chế miễn dịch sau khi cấy ghép", Toor nói.

Ứng dụng mô hình trên CAR-T

Trong một nghiên cứu thứ hai gần đây được công bố trên tạp chí Tủy xương Cấy ghép, Toor đã sử dụng nghiên cứu này trong liệu pháp tế bào CAR-T. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã đưa ra một công thức toán học có thể được sử dụng để phát triển các thông số liều lượng thay đổi. Tính toán liều lượng của liệu pháp tế bào CAR-T cho phép theo dõi mức độ nghiêm trọng của hội chứng giải phóng cytokine, một phản ứng miễn dịch có khả năng gây tử vong do sự tương tác giữa tế bào CAR-T và tế bào khối u.

Công thức mô hình

"Chúng tôi đã chứng minh rằng có thể suy ra một cách toán học mối quan hệ giữa sự mở rộng tế bào CAR-T và sự phát triển của tế bào bạch cầu mục tiêu", Toor nói. "Điều này sẽ giúp các bác sĩ thiết lập các thông số liều lượng cho tải khối u ở một bệnh nhân cụ thể để hạn chế độc tính của tác nhân."

Nghiên cứu thứ hai, gần đây được công bố trên tạp chí Frontiers in Immunology, áp dụng thêm các mô hình trước đó. Toor và nhóm của ông đã xem xét các biến số khác tồn tại trong cấy ghép tế bào gốc, có thể giúp mô phỏng chính xác hơn phản ứng tế bào T giữa người hiến và người nhận.

Kết luận

"Với nghiên cứu này, chúng tôi đã phát triển một khung toán học toàn diện về phản ứng miễn dịch, cung cấp một cái nhìn mới về nhiều yếu tố quan trọng đối với miễn dịch tế bào T. Những mô hình này chứng minh chắc chắn rằng phản ứng miễn dịch không phải ngẫu nhiên mà có thể tính toán và dự đoán được", ông Toor nói. "Chúng tôi đã có những bước đột phá về khái niệm trong việc áp dụng y học cho cấy ghép tế bào gốc và liệu pháp miễn dịch khối u."

Các nhà nghiên cứu đang tiếp tục cải thiện mô hình của họ trong khi làm việc để đảm bảo rằng tài trợ cho phép họ đánh giá và điều trị các bệnh nhân đang trải qua liệu pháp tế bào tại Trung tâm Ung thư Massey bằng cách sử dụng giải trình tự toàn bộ exon. Công việc trong tương lai của họ sẽ xem xét làm thế nào những khác biệt trong các ngân hàng chuỗi DNA này có thể thay đổi phổ tế bào miễn dịch của người hiến tặng sau khi cấy ghép, tạo thành mô kháng nguyên phổ của người nhận. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp cho các bác sĩ các phép đo thời gian thực về phản ứng miễn dịch và điều chỉnh thích hợp cho điều trị. (Thung lũng sinh học)

Nguồn tham khảo:

Ali Salman, Vishal Koparde, Charles E. Hall, Max Jameson-Lee, Catherine Roberts, Myrna Serrano, Badar AbdulRazzaq, Jeremy Meier, Caleb Kennedy, Masoud H. Manjili, Stephen R. Spellman, Dayanjan Wijesinghe, Shahrukh Hashmi, Greg Buck, Rehan Qayyum, Michael Neale, Jason Reed, Amir A. Toor. Xác định các nguyên tắc định lượng của phản ứng tế bào T đối với sự chênh lệch kháng gen trong cấy ghép tế bào gốc. Frontiersin Miễn dịch, 2018; 9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284

Công thức hình ảnh trong bài viết đều đến từ các tài liệu trên.