Mục tiêu truyền thống của quy trình làm sạch dược phẩm là loại bỏ hoặc giảm các thành phần dược phẩm hoạt tính (API, Active Pharmaceutical Ingredient), chất thoái hóa, phụ liệu, chất tẩy rửa dư lượng, v.v. để đảm bảo tác dụng đầy đủ của thuốc và sự an toàn của bệnh nhân.

Khi các phương pháp vòng đời mới được áp dụng để xác minh quy trình, các phương pháp truyền thống để đo lường một API cụ thể bằng các phương pháp độc quyền không phải là phương pháp tốt nhất được FDA khuyến nghị, vì các phương pháp độc quyền truyền thống không thể giúp người dùng hiểu sâu hơn và nắm vững quy trình. Phân tích tổng carbon hữu cơ (TOC, Total Organic Carbon) là phương pháp không độc quyền để đo hàm lượng carbon tổng thể trong sản phẩm và dư lượng của quá trình. Phân tích TOC có thể cung cấp thông tin phản hồi hiệu quả để liên tục đánh giá tình trạng xác minh của quy trình làm sạch và do đó tuân thủ các hướng dẫn thực hành tốt nhất của FDA.

Một vấn đề quan trọng đối với quy trình xác minh sạch làLàm thế nào để thiết lập các giới hạn tiêu chuẩn thực tế, có thể đạt được, có thể xác nhận và có cơ sở khoa học có thể chấp nhận được

Bài viết này phác thảoCách thiết lập giới hạn tiêu chuẩn chấp nhận được với phân tích TOC，VàGiới hạn tiêu chuẩn chấp nhận đượcTuân thủ Đạo luật Vòng đời Xác minh Sạch của FDAcủaHướng dẫn vận hành tốt nhất

Một trong nhiều thách thức mà các nhà máy sản xuất phải đối mặt khi thực hiện quy trình xác minh sạch là mỗi quy trình sản xuất đều cóMột loạiCó rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình làm sạch, bao gồm nguyên liệu thô, quy trình xử lý, quy trình sản xuất, tỷ lệ vận hành, số lượng sản phẩm tối thiểu (MBS, Minimum Batch Size), thứ tự các bước vận hành, v.v. Quy trình làm sạch và phương pháp đo lường của các nhà máy sản xuất khác nhau đặt ra các mức độ thách thức khác nhau đối với việc thực hiện quy trình xác minh sạch. Bài viết này không khám phá các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình làm sạch, nhưng các nhà máy sản xuất phải hiểu đầy đủ các yếu tố này trước khi tính toán dư lượng tối đa cho phép để xác minh làm sạch (MAC, Maximum Allowable Carryover).

Khi nhà máy sản xuất thực hiện chuyển đổi sản phẩm trong cơ sở sản xuất, trước tiên phải xác định dư lượng tối đa cho phép (MAC) của sản phẩm liên quan. Như tên cho thấy, chuyển đổi sản phẩm đề cập đến việc làm trống một sản phẩm (sản phẩm A) trong thùng chứa sản xuất và sau đó lấp đầy một sản phẩm khác (sản phẩm B), như được hiển thị trong Hình 1. Giá trị MAC đại diện cho lượng sản phẩm A có thể tồn tại an toàn trong sản phẩm B mà không gây ra bất kỳ rủi ro an toàn nào cho bệnh nhân.

Hình 1: Chuyển đổi sản phẩm A sang sản phẩm B, tức là lượng sản phẩm A có thể chuyển vào sản phẩm B

Trước khi tính MAC, bạn nên xác định các giá trị tham chiếu lâm sàng cho các sản phẩm liên quan, bao gồm nhưng không giới hạn ở: liều điều trị hàng ngày (TDD, Therapeutic Daily Dose), liều cho phép hàng ngày (ADI, Acceptable Daily Intake), liều bán gây tử vong (LD50, Lethal Dose for 50%), phơi nhiễm hàng ngày cho phép (PDE, Permitted Daily Exposure). Bạn có thể tìm kiếm các giá trị tham chiếu lâm sàng từ các tài liệu hoặc trên web, chẳng hạn như tham khảo "PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database" (Cơ sở dữ liệu liều tối đa hàng ngày DSSTox FDAMDD).². Bất kể giá trị tham chiếu ban đầu mà bạn sử dụng khi tính toán bắt nguồn từ đâu, phải có cơ sở khoa học nghiêm ngặt. Các giá trị tham chiếu ban đầu được sử dụng trong bài viết này có nguồn gốc từ DSSTox FDAMDD.

Chỉ có giá trị MAC là không đủ để đưa thiết bị làm sạch vào sử dụng thực tế. Sau khi xác định giá trị MAC, giá trị này phải được chuyển đổi thành giới hạn sản phẩm thực tế (tính bằng ppm). Giới hạn sản phẩm phải tính đến phương pháp lấy mẫu cho giá trị MAC.

Giới hạn sản phẩm dành riêng không thể được sử dụng trực tiếp cho các phương pháp TOC không dành riêng. Giới hạn sản phẩm độc quyền có thể được chuyển đổi thành giới hạn TOC theo phương pháp lấy mẫu, phương pháp chuyển đổi cụ thể là nhân tỷ lệ phần trăm khối lượng tương đối của carbon trong công thức hóa học của sản phẩm.

Nếu giới hạn phương pháp độc quyền đã được tính toán trước đó, bạn có thể chuyển đổi phương pháp xác minh làm sạch độc quyền (ví dụ: HPLC, tức là sắc ký lỏng hiệu quả cao) sang phương pháp không độc quyền (ví dụ: TOC) bằng tỷ lệ carbon trong công thức hóa học của sản phẩm. Ví dụ: nếu giới hạn API của HPLC là 10 ppm và tỷ lệ phần trăm carbon là 50%, thì giới hạn TOC là 5 ppm.

Ví dụ trên sử dụng giá trị tham chiếu lâm sàng chính xác để tính toán giá trị MAC adrenaline trong Dizepam là 1,46 mg/dm². Khi xác minh làm sạch bằng phương pháp TOC, giới hạn TOC adrenaline trong Dizepam được rút ra là 21,5 ppm dựa trên giá trị MAC và phương pháp lấy mẫu.

Theo hướng dẫn thực hành mới nhất của FDA, khi tiến hành xác minh làm sạch,Phương pháp vòng đời nên được sử dụng làm phương pháp tốt nhất. Luật vòng đời yêu cầu giám sát liên tục và cập nhật thiết kế, đủ điều kiện, xác nhận quy trình xác minh sạch. Khi lựa chọn phương pháp phân tích để đánh giá hiệu quả của quy trình xác minh sạch, xin lưu ý rằng phương pháp độc quyền cho các thành phần dược phẩm hoạt tính đơn lẻ cụ thể (API) không còn là phương pháp tốt nhất mà FDA khuyến nghị vì phương pháp độc quyền không thể phát hiện sự thay đổi nồng độ của các chất ô nhiễm khác không định lượng được.

Các phương pháp không độc quyền (chẳng hạn như TOC) có thể đo toàn bộ các chất gây ô nhiễm trong quá trình làm sạch thay vì các thành phần dược phẩm hoạt động cụ thể, do đó là cách tốt nhất. Ví dụ, các chất gây ô nhiễm như chất phân hủy, phụ liệu, chất tẩy rửa dư lượng không thể được phát hiện bằng các phương pháp độc quyền như HPLC, nhưng sẽ được phát hiện bằng các phương pháp không độc quyền như TOC.

Tài liệu ứng dụng này cho thấy giới hạn tiêu chuẩn chấp nhận được đối với TOC cho quá trình xác minh sạch có thể dễ dàng được tính toán và chứng minh bằng các giá trị tham chiếu lâm sàng chính xác. Tài liệu ứng dụng này và hướng dẫn của FDA về cách tốt nhất để xác minh sạch sẽ cho thấy nhiều lý do tại sao phân tích TOC được sử dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp hiện nay để xác minh sạch.

3. “Hướng dẫn về các khía cạnh của việc xác nhận làm sạch trong dược phẩmThành phần thực vật. APIC Publications, APIC.cefic.org,

Truy cập: Tháng Chín 10, 2017