Ngày càng có nhiều công ty sử dụng phân tích TOC để xác minh sạch hơn các phương pháp khác.Nhanh hơn, dễ dàng và tiết kiệm hơnPhương pháp TOC có thể thu được khối lượng phân tích mẫu cao hơn và giảm thời gian thực hiện các quy trình xác minh sạch.Ngay cả đối với các hợp chất thường được coi là không hòa tan trong nước và các protein đại phân tử phổ biến trong ngành công nghiệp công nghệ sinh học.. Ngoài ra, FDA đã áp dụng phương pháp TOC¹Quy định như một thủ tục tiêu chuẩn để phát hiện dư lượng của các chất ô nhiễm.

Trong các cuộc khảo sát xác minh sạch, các giới hạn tiêu chuẩn chấp nhận thường cần được thiết lập dựa trên nhiều hơn một dư lượng mục tiêu hoặc hợp chất. Hạn chế của HPLC là trong một thí nghiệm,Chỉ có thể phát hiện một loại dư lượngVì vậy, trong quá trình xác minh sạch sẽ, nhiều hợp chất cần nhiều thí nghiệm phân tích để hoàn thành. Nhiều chất gây ô nhiễm và chất tẩy rửa không lường trước được trong các thí nghiệm này có thể bị bỏ qua, và nhiều đỉnh không xác định sẽ được hiển thị trong sắc ký. Vì TOC là một phương pháp không độc quyền, nhiều hơn một hợp chất mục tiêu có thể được phát hiện.

Do mất quá nhiều thời gian để thiết lập và phân tích, kết quả của việc sử dụng HPLC thường mất một hoặc hai ngày để chứng nhận thiết bị tuân thủ các tiêu chuẩn làm sạch, dẫn đến ngừng sản xuất.(HPLC) Đỉnh không xác định và chi phí sửa chữa cao là nguyên nhân của việc ngừng hoạt độngNgoài ra, HPLC là phương pháp phân tích được trích dẫn nhiều nhất trong thư cảnh báo của FDA sau khi kiểm tra các cơ sở dược phẩm. Các vấn đề được đề cập trong thư cảnh báo gần đây là: phương pháp HPLC dẫn đến phát hiện không đầy đủ, không thể xác định đỉnh không xác định, không thể điều chỉnh thiết bị trước khi sử dụng, mức độ tuyến tính thấp của phát hiện, không đủ độ chính xác của thiết bị, không thể đưa thiết bị đến trạng thái thích hợp trước khi phân tích, v.v.²

Mức độ đào tạo và chứng nhận không đầy đủ của các nhà khai thác thiết bị HPLC chạy trong phòng thí nghiệm cũng rất đáng quan tâm.Một bức thư cảnh báo gần đây viết: "... quá trình thử nghiệm HPLC không toàn diện vì thời gian chạy và thời gian lưu giữ mẫu... không được xác định trong các phương pháp thử nghiệm mà bạn cung cấp. Các nhà điều tra của chúng tôi đã phát hiện ra rằng các nhân viên trong phòng thí nghiệm của bạn thường ngừng hoạt động của sắc ký sau khi đỉnh hoạt động được rửa sạch, dẫn đến đỉnh không thể phát hiện được. ”³

Tăng cường giám sát này cho thấy FDA đã nhận thức được những thiếu sót của HPLCNhững nhận thức này...... FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories”（《FDA Nguyên tắc hoạt động của Thị trường cổ phiếu Nasdaq ( "Đôi khi nhân viên của công ty không được đào tạo đầy đủ và không có đủ thời gian để tìm hiểu các tình huống cần điều tra và giải thích thêm. Vì vậy, khi họ gặp phải các đỉnh không thể giải thích được trong sắc ký, họ bỏ qua thay vì xác nhận thêm."⁴

Kiểm tra vệ sinh bằng phân tích HPLC có nhiều yếu tố không chắc chắn. Đỉnh không rõ, cũng chính là "đỉnh giả", là một trong những nhân tố không xác định,Có thể dẫn đến thời gian dài loại trừ khó khăn và thất bại trong hoạt động xác minh. Các mẫu trước đây, chất gây ô nhiễm, bong bóng, bụi bẩn bên trong cột, cột bảo vệ bị mòn và dấu vết của các chất ô nhiễm và chất tẩy rửa trong mẫu là những yếu tố góp phần vào nhu cầu thay thế các thành phần của HPLC. Ví dụ, các khớp polymer hoặc ống bị mòn, cột bảo vệ bị ô nhiễm sẽ ảnh hưởng đến hình dạng đỉnh núi và cần được thay thế. Các cột bảo vệ cần được thay thế hàng tuần hoặc thậm chí hàng ngày, tùy thuộc vào sự thay đổi của các đỉnh núi, làm tăng đáng kể chi phí sửa chữa không theo lịch trình.

"Tính toán thời gian ngừng hoạt động" được hiển thị trong Bảng 1 so sánh các chi phí liên quan đến việc ngừng hoạt động do các phương pháp phân tích thường được sử dụng để xác minh sạch trong ngành dược phẩm. "Tính toán thời gian dừng" cho thấy các công ty dược phẩm sử dụng HPLC và TOC để sản xuất một chế phẩm "phổ biến" trong 315 ngày sản xuất (24 giờ mỗi ngày làm việc và 7 ngày một tuần).⁵Sử dụng 750 nguồn lực để sản xuất các sản phẩm dược phẩm, lợi nhuận gộp hàng năm của sản phẩm là 2.500.000.000 USD. Sử dụng TOC để xác minh sạch, các công ty dược phẩm chi phí do ngừng sản xuấtCó thể giảm 97%。

Đối với việc sử dụng các phương pháp không độc quyền, người ta đã lập luận rằng nếu có chất hữu cơ không hòa tan, tỷ lệ phục hồi để xác minh sạch với TOC là kém và tỷ lệ phục hồi không thể vượt quá 50%. Bảng 2 so sánh tỷ lệ phần trăm thu hồi bằng phương pháp tăm bông được phân tích trên ba "chất hữu cơ không hòa tan" bằng HPLC và TOC.

TOC phục hồi nồng độ 4 μg/cm trong 20 ml nước²Hoặc một trong một triệu mẫu, phản ứng có hiệu quả trên 50.⁶

Tại Hoa Kỳ và Châu Âu, sau hơn 20 năm tìm kiếm xác minh sạch, hơn một nửa số công ty dược phẩm hiện đang sử dụng phương pháp TOC carbon tổng hợp để xác minh sạch. Để hỗ trợ tốt hơn cho các doanh nghiệp dược phẩm áp dụng phương pháp TOC đơn giản và thuận tiện, phát triển SOP được xác minh sạch sẽ,Sievers^®Máy phân tích đã đặc biệt viết "Gói hỗ trợ xác minh sạch".Hỗ trợ bạn nhanh chóng sử dụng phương pháp TOC, thiết lập SOP xác minh sạch sẽ.

Sievers^®Máy phân tích M9 TOCCung cấp độ chính xác, độ tin cậy, độ nhạy và cũng phát hiện đồng bộ độ dẫn trong khi phát hiện TOC, đặc biệt thích hợp cho các ứng dụng xác minh sạch.

1. Trang web của FDA:

   fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#Toc。

2. 'The Gold Sheet.'Báo cáo FDC, tháng 3 năm 2005.

3. Trang web của FDA:

   accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm.

4. FDA指导文档 : Hướng dẫn kiểm tra các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm.

5. Giả sử rằng việc bảo trì định kỳ của thiết bị sản xuất gây ra việc ngừng hoạt động, các tính toán liên quan có thể được liên hệ với máy phân tích Sievers.

6. Andrew W. Walsh đã cung cấp nội dung cho bài viết này.