1．Tổng quan

ICHCác nguyên tắc hướng dẫn phối hợp ba bên bao gồm kiểm tra tính ổn định của các nguyên liệu mới và các chế phẩm thuốc mới, trong đó kiểm tra tính ổn định quang học nên là một phần không thể thiếu của thử nghiệm phá hủy mạnh mẽ. Tài liệu này là một tài liệu bổ sung cho các nguyên tắc hướng dẫn chung, các khuyến nghị về kiểm tra độ ổn định ánh sáng

A.Lời nói đầu

Sự ổn định ánh sáng của các loại thuốc API mới và các chế phẩm mới cần được đánh giá và kiểm tra để chứng minh rằng ánh sáng thích hợp không gây ra những thay đổi không thể chấp nhận được đối với thuốc. Thông thường, theo nguyên tắc lựa chọn hàng loạt trong tài liệu hướng dẫn chung, một lô vật liệu được chọn và kiểm tra độ ổn định ánh sáng được thực hiện. Trong một số trường hợp, nghiên cứu này nên được lặp lại khi sản phẩm thay đổi hoặc thay đổi (chẳng hạn như thành phần hoặc bao bì). Việc nghiên cứu này có được lặp lại hay không phụ thuộc vào độ ổn định ánh sáng được xác định trong các tài liệu ban đầu và loại thay đổi đã xảy ra.

Tài liệu này chủ yếu mô tả thông tin thử nghiệm cần thiết để báo cáo kiểm tra độ ổn định quang khi đăng ký thuốc cho các hợp chất mới và các chế phẩm liên quan. Hướng dẫn này không bao gồm ổn định ánh sáng sau khi dùng thuốc hoặc sử dụng không có trong tài liệu hướng dẫn chung. Nếu bằng chứng thực sự đáng tin cậy được cung cấp, bạn có thể chọn sử dụng phương pháp khác thay thế.

Phương pháp của hệ thống kiểm tra độ ổn định Nghiên cứu được thực hiện như sau:

Tôi.API quang ổn định thử nghiệm

II.Kiểm tra độ ổn định quang của thuốc không được thực hiện trong gói nội bộ

III.Bao bì bên trong đã được thực hiện, nhưng không có thử nghiệm độ ổn định ánh sáng của thuốc cho bao bì bên ngoài

IV.Đóng gói xong, kiểm tra độ ổn định ánh sáng của thuốc trên thị trường

Mức độ thử nghiệm thuốc nên được trình bày trong sơ đồ đường cong của thử nghiệm ổn định ánh sáng của thuốc,Có thể căn cứ vào bước nào xảy ra biến hóa có thể chấp nhận được để quyết định thử nghiệm đến bước nào có thể dừng lại,“Thay đổi chấp nhận được”Là sự thay đổi trong giới hạn hợp lý của luận chứng của người khai báo. Việc các loại thuốc và chế phẩm nhạy cảm với ánh sáng có được đánh dấu trên nhãn hay không là do các cơ quan quản lý liên quan của khu vực quốc gia quyết định.

B.Nguồn sáng

Các nguồn ánh sáng được mô tả dưới đây có thể được sử dụng để kiểm tra độ ổn định ánh sáng. Người khai báo nên tiến hành kiểm soát nhiệt độ thích hợp để giảm ảnh hưởng của nhiệt độ đối với phát hiện này hoặc tiến hành kiểm soát độ tối trong cùng một môi trường (tránh ánh sáng). Đối với lựa chọn1hoặc2Người sản xuất thuốc hoặc người khai báo đều phải lấy quy cách phân bố quang phổ của nguồn sáng làm chuẩn

lựa chọn1：Sử dụng bất kỳ đầu ra nào tương tự nhưD65／ID65 Phát ra nguồn sáng của các tiêu chuẩn, như đèn huỳnh quang mặt trời nhân tạo có thể nhìn thấy được đầu ra từ ngoài tím, Đèn xenon hoặc đèn halogen kim loại.D65Là tiêu chuẩn ánh sáng ban ngày ngoài trời được quốc tế công nhận, trong1993NămSố lượng ISO 10977Trong đó đã tiến hành quy định,ID65Là tiêu chuẩn tương đương với ánh sáng mặt trời gián tiếp trong nhà.Nguồn sáng phát ra ánh sáng thấp hơnTừ 320nmNên trang bị thiết bị thích hợp để lọc ánh sáng này.

lựa chọn2 Các mẫu tương tự có thể được tiếp xúc với cả đèn huỳnh quang trắng lạnh và đèn huỳnh quang gần cực tím.

1. Đèn huỳnh quang trắng lạnh nên cóSố lượng ISO 10977Công suất đầu ra quy định trong

2. Đèn huỳnh quang cực tím có thể phát ra ánh sáng trong320 ~ 400nmTrong350 ~ 370nmCó một phát xạ năng lượng tối đa; Một phần quan trọng của tia UV là320 ~ 360nm, và360 ~ 400nmTrong phạm vi

C.Quy trình

Để thực hiện một thử nghiệm xác nhận, mẫu phải được tiếp xúc với không ít hơn1．2 × 106Lux · giờNăng lượng cực tím không thấp hơn200W · giờTừ đó so sánh trực tiếp tính ổn định của thuốc và thuốc. Các mẫu sẽ được tiếp xúc song song với một hệ thống cảm biến ánh sáng đã được chứng minh để đảm bảo tiếp xúc với ánh sáng theo quy định hoặc các điều kiện được theo dõi trong khoảng thời gian thích hợp bằng cách sử dụng máy đo phóng xạ hoặc máy đo lux đã được điều chỉnh. Nếu mẫu được bảo vệ (ví dụ, được bọc trong nhôm bạch kim) được sử dụng để kiểm soát độ tối (kiểm soát tránh ánh sáng) để đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ đối với sự thay đổi của thuốc., nên được đặt cạnh nhau với mẫu thực

Chú giải:LuxLumen, đơn vị độ sáng, được gọi là thước đo ở Anh, ở châu ÂuLuxCụ thể là......1Lumen tương đương với một ngọn nến từ1Lượng ánh sáng chiếu ra ngoài mét vuông trên một bề mặt.

1．Nguyên liệu thô

Đối với API, kiểm tra độ ổn định quang học bao gồm hai khía cạnh: kiểm tra suy thoái bắt buộc và kiểm tra xác nhận，Mục đích của thử nghiệm phân hủy bắt buộc là để đánh giá độ nhạy sáng, do đó thiết lập phương pháp thử nghiệm và đánh giá con đường xuống cấp của vật liệu. Thử nghiệm này chỉ bao gồm nguyên liệu dược phẩm hoặc là thành phần tương đối đơn giản dung dịch hoặc dịch đục, để xác lập phương pháp nghiệm chứng phân tích. Trong thử nghiệm này, mẫu được đặt trong một thùng chứa trơ về mặt hóa học và trong suốt. Trong thử nghiệm phân hủy bắt buộc này, một loạt các thử nghiệm về điều kiện ánh sáng được thực hiện dựa trên độ nhạy sáng và cường độ ánh sáng của API. Khi thiết lập và xác minh các phương pháp, thử nghiệm này có thể được chấm dứt nếu một lượng lớn phân hủy xảy ra. Đối với vật liệu ổn định ánh sáng, nghiên cứu có thể chấm dứt sau khi sử dụng mức độ ánh sáng thích hợp. Mức độ phơi nhiễm cần được xác nhận, tuy nhiên, thiết kế cho các thử nghiệm cụ thể được xem xét bởi chính người nộp đơn.。Trong điều kiện bắt buộc, chúng tôi sẽ tìm thấy các sản phẩm phân hủy không được hình thành trong điều kiện nghiên cứu xác nhận. Thông tin này sẽ giúp thiết lập và xác minh các phương pháp phân tích. Nếu trên thực tế, trong các thử nghiệm xác nhận, không có sản phẩm thoái hóa nào được hình thành, thì không cần phải thực hiện các nghiên cứu tiếp theo về nó để cung cấp các thông tin cần thiết như xử lý, đóng gói, dán nhãn, v.v., nên tiến hành nghiên cứu xác nhận.

Thông thường, trong giai đoạn R&D, chỉ chọn một lô API, nếu rất rõ ràng, API ổn định ánh sáng hoặc không ổn định ánh sáng, nên chọn một lô trong các tài liệu hướng dẫn chung để phát hiện sự ổn định ánh sáng. Nếu kết quả của một thử nghiệm xác minh là không chắc chắn, thuốc được thử nghiệm trên hai lô khác. Việc lựa chọn mẫu phải xem xét lại các mô tả trong tài liệu hướng dẫn chung.

A.Cung cấp mẫu

Các tính chất vật lý của mẫu phải được xem xét đầy đủ và cố gắng hết sức để đảm bảo các tính chất vật lý trong giai đoạn thử nghiệm, chẳng hạn như thực hiện các biện pháp: làm mát hoặc đặt mẫu trong bình kín để đảm bảo thay đổi trạng thái vật lý, chẳng hạn như thăng hoa, bốc hơi hoặc tan chảy. Các biện pháp phòng ngừa khác nhau nên được thực hiện để không ảnh hưởng đến mẫu đang được thử nghiệm. Cho dù có liên quan đến thử nghiệm được thực hiện hay không, các phản ứng có thể xảy ra giữa mẫu và vật liệu chứa phải được xem xét và loại trừ. Đối với mẫu nguyên liệu dược phẩm, chọn số lượng mẫu thích hợp đặt trong đĩa thủy tinh hoặc nhựa thích hợp, nếu cần thiết, dùng một cái nắp trong suốt thích hợp che lại. Vật liệu rắn nên được rải đều trong thùng chứa, độ dày không nên vượt quá3Mm. Vật liệu lỏng nên được đặt trong các thùng chứa trơ về mặt hóa học và trong suốt

B.Phân tích mẫu

Vào cuối giai đoạn ánh sáng, các tính chất vật lý của API (ví dụ, sự xuất hiện, độ rõ ràng của dung dịch hoặc màu sắc của dung dịch) nên được thông qua các phương pháp phân tích xác minh thích hợp, hàm lượng và chất thoái hóa.

Khi sử dụng vật liệu rắn, việc lấy mẫu phải đảm bảo mỗi mẫu thử nghiệm đều có tính đại diện nhất định. Các cân nhắc mẫu tương tự, chẳng hạn như tính đồng nhất của toàn bộ mẫu, áp dụng cho các mẫu không đồng đều sau khi thử nghiệm ánh sáng.Nếu có mẫu trong thử nghiệm để nghiên cứu kiểm soát độ tối(có thể
Bảo vệ mẫu khỏi ánh sáng bằng nhiều phương pháp khác nhau)Nên đo lường đồng thời với mẫu đã chiếu sáng.

C.Kết quả Phán quyết

Các xét nghiệm suy thoái bắt buộc phải cung cấp thông tin thích hợp để thiết lập và xác nhận các phương pháp thử nghiệm cho các nghiên cứu xác nhận. Các phương pháp phát hiện này có thể phát hiện các sản phẩm phân hủy ánh sáng xảy ra trong quá trình nghiên cứu xác nhận. Khi những phát hiện này được đánh giá, cần nhận ra rằng đây là một phần của thử nghiệm phá hủy mạnh mẽ, không chỉ là thiết lập một giới hạn định lượng và định tính cho sự thay đổi.

Nghiên cứu xác nhận phải nhận ra các biện pháp phòng ngừa cần thiết trong sản xuất hoặc thành phần của thuốc,Có cần đóng gói tránh ánh sáng hay không. Khi đánh giá xác nhậnKết quả nghiên cứu để đánh giá liệu kết quả từ thử nghiệm ánh sáng có thể chấp nhận được hay không, điều quan trọng là kết quả của các thử nghiệm ổn định thông thường khác phải được tính đến để đảm bảo rằng thuốc phù hợp với phạm vi hợp lý trong quá trình sử dụng. (Có thể tham khảo liên quanICHHướng dẫn về sự ổn định và tạp chất)

2．Chuẩn bị thuốc

Thông thường, việc chuẩn bị các nghiên cứu về sự ổn định ánh sáng của thuốc nên được thực hiện theo thứ tự sau: tiếp xúc trực tiếp với thuốc trong điều kiện ánh sáng; Thử nghiệm ánh sáng cho các loại thuốc được đóng gói trực tiếp đã được thực hiện và thử nghiệm ánh sáng cho các loại thuốc được bán trên thị trường. Các xét nghiệm nên được thực hiện theo thứ tự như vậy cho đến khi kết quả cho thấy thuốc cũng được bảo vệ đầy đủ dưới ánh sáng, tức là những thay đổi trước và sau khi tiếp xúc với ánh sáng nằm trong phạm vi chấp nhận được. Quy trình này phù hợp với trình tự khi nó phù hợp với sơ đồ quy trình kiểm tra độ ổn định quang của thuốc được mô tả ở trên. Thuốc nên được tiếp xúc vớiI.C.Trong điều kiện ánh sáng quy định trong chương

Thông thường, trong giai đoạn nghiên cứu và phát triển, một nhóm các loại thuốc được chọn để thử nghiệm, nếu các loại thuốc chuẩn bị là rất rõ ràng với sự ổn định ánh sáng hoặc không ổn định ánh sáng, nên được quy định trong các nguyên tắc hướng dẫn chung, chọn một nhóm để kiểm tra sự ổn định ánh sáng của nó. Nếu kết quả nghiên cứu xác nhận là mơ hồ, hai đợt thử nghiệm khác cũng nên được thực hiện.

Đối với một số loại thuốc, nếu ánh sáng được chứng minh là không thể đi qua bao bì trực tiếp của nó, chẳng hạn như ống nhôm hoặc lon nhôm, trong điều kiện bình thường, kiểm tra độ ổn định của ánh sáng có thể được thực hiện chỉ trên các loại thuốc chuẩn bị.

Một số xét nghiệm nên được thực hiện để chứng minh sự ổn định ánh sáng, chẳng hạn như tiêm, thuốc mỡ da và như vậy khi sử dụng. Mức độ của thử nghiệm này phụ thuộc vào cách nó được sử dụng và do người khai báo tự quyết định.

Các thủ tục phân tích được áp dụng phải được xác minh thích hợp.

A.Gửi mẫu

Hãy chắc chắn để xem xét nghiêm túc và cố gắng hết sức để đảm bảo tính chất vật lý của mẫu thử nghiệm, chẳng hạn như làm mát hoặc đặt mẫu trong hộp kín để đảm bảo sự thay đổi trạng thái vật lý của mẫu (thăng hoa, bốc hơi hoặc hòa tan). Các biện pháp phòng ngừa được thực hiện phải đảm bảo giảm thiểu tác động đến ánh sáng nhận được từ mẫu thử nghiệm. Bất kể nó có ảnh hưởng đến các thử nghiệm đang diễn ra hay không, các phản ứng có thể xảy ra giữa mẫu và vật liệu chứa hoặc bảo vệ tổng thể mẫu cần được xem xét.

Trong điều kiện khả thi, khi thử nghiệm được thực hiện trên các mẫu thuốc chuẩn bị không được đóng gói, nội dung của nó phải tương tự như các điều kiện thử nghiệm API tương ứng. Vị trí đặt mẫu phải cung cấp diện tích ánh sáng tối đa. Ví dụ, viên thuốc, viên nang, v. v. nên được đặt một tầng.

Nếu tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng là không khả thi (ví dụ: sản phẩm sẽ bị oxy hóa), mẫu cần được đặt trong một thùng chứa trong suốt trơ được bảo vệ thích hợp, chẳng hạn như thùng chứa thạch anh. Nếu cần kiểm tra các loại thuốc chuẩn bị đã được đóng gói trực tiếp hoặc bán trên thị trường, mẫu thử phải đối mặt với ánh sáng ngang hoặc ngang, điều này có thể cung cấp một cường độ ánh sáng thống nhất. Khi thử nghiệm thuốc với khối lượng lớn được thực hiện, các điều kiện thử nghiệm nên được thay đổi thích hợp, chẳng hạn như đóng gói phụ.

B.Phân tích mẫu

Sau khi kết thúc thử nghiệm ánh sáng, mẫu nên được kiểm tra để phát hiện bất kỳ thay đổi nào về tính chất vật lý (ví dụ: sự xuất hiện, độ rõ ràng và màu sắc của dung dịch, độ hòa tan hoặc độ tan rã của các loại thuốc rắn như viên nang), nội dung và sản phẩm phân hủy, v.v. Phương pháp phát hiện này hẳn là bắt nguồn từ quá trình phân hủy quang hóa và đã được nghiệm chứng.

Khi mẫu ở dạng bột, việc lấy mẫu phải được đảm bảo là giống nhau ở mỗi lần phát hiện riêng lẻ và được đại diện. Đối với các sản phẩm thuốc uống rắn, số lượng mẫu thích hợp nên được kiểm tra, chẳng hạn như20Một viên thuốc hoặc20Một viên nang. Các mẫu có thể không đồng đều sau khi tiếp xúc với ánh sáng(Ví dụ như kem, thuốc mỡ, hỗn hợp)
Cũng nên xem xét các vấn đề đại diện của mẫu của nó, chẳng hạn như đồng nhất hóa hoặc hòa tan trong toàn bộ mẫu. Mẫu thử nghiệm nên được phát hiện đồng thời với mẫu được bảo vệ, được kiểm soát độ tối.

C.Kết quả Phán quyết

Nên căn cứ vào mức độ thay đổi trong kiểm tra ánh sáng, tiến hành đóng gói hoặc nhãn cụ thể để giảm phơi nhiễm ánh sáng. Khi đánh giá kết quả của nghiên cứu ổn định ánh sáng để quyết định xem những thay đổi do ánh sáng gây ra có thể chấp nhận được hay không, kết quả của các nghiên cứu ổn định khác cũng phải được xem xét để đảm bảo rằng các sản phẩm tuổi thọ kệ sẽ luôn nằm trong các thông số kỹ thuật quy định.