Lời nói đầu

mạc đường ruột muqueuses digestives (MDSC) là bạch cầu trung tính và đơn nhân kích hoạt bệnh lý, có hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh mẽ. Chúng có liên quan đến việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch trong nhiều điều kiện bệnh lý và liên quan chặt chẽ đến kết quả lâm sàng bất lợi của ung thư. Có một sự khác biệt quan trọng giữa MDSC và bạch cầu trung tính và đơn nhân điển hình, và nghiên cứu mới nhất mô tả một số đặc điểm mới của MDSC về bộ gen và sự trao đổi chất định hình các chức năng cụ thể của MDSC và tạo điều kiện cho các liệu pháp nhắm mục tiêu dựa trên các tế bào này, đặc biệt là trong ung thư và các bệnh tự miễn dịch. Chức năng của MDSC trước đây làm trầm trọng thêm bệnh, trong khi MDSC sau này có thể hạn chế mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Định nghĩa và đặc điểm cơ bản của MDSC

Ở người và chuột có hai loại MDSCs chính được phân loại từ các dòng bạch cầu hạt và đơn nhân theo nguồn gốc của chúng, tức là MDSCs bạch cầu hạt/đa dạng (PMN-MDSCHạt chia organic (M-MDSC）。 Ngoài ra, một nhóm nhỏ các tế bào tiền thân myeloid với các đặc điểm của tế bào gốc mô kẽ tủy được tìm thấy ở người và được đặt tên là "tế bào gốc mô kẽ tủy sớm". Nhóm tế bào này có chức năng ức chế miễn dịch mạnh mẽ, chủ yếu bao gồm các tế bào tiền thân và tiền thân myeloid, chiếm ít hơn 5% tổng số MDSC.

Trạng thái bệnh lý của kích hoạt miễn dịch là một đặc điểm chung của sự xuất hiện của MDSC, và kích hoạt tế bào tủy điển hình là phản ứng với mầm bệnh và tổn thương mô, chủ yếu thông qua các mẫu phân tử liên quan đến nguy hiểm (DAMPs() Mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh.Các PAMP-Hiển thị manipulator (TLR) Kích hoạt để lái xe. Ngược lại, kích hoạt bệnh lý là sự kích thích liên tục của các tế bào tủy do sự hiện diện lâu dài của các yếu tố tăng trưởng myeloid và tín hiệu viêm trong môi trường ung thư, nhiễm trùng mãn tính hoặc viêm, cũng như các bệnh tự miễn dịch. Ví dụ về các tín hiệu kích hoạt như vậy bao gồm các cytokine và các yếu tố tăng trưởng khác nhau, chẳng hạn như GM-CSF, M-CSF, IL-6, IL-1β, tín hiệu adenosine hoặc mạng nội chất (ER) Tín hiệu căng thẳng.

1- Tên đề tài: Giải pháp nâng cao hiệu quả đầu tư phát triển kết cấu hạ tầng thương mại (Lox1Nó đã trở thành một dấu hiệu cụ thể cho PMN-MDSC của con người, có thể được sử dụng để xác định các tế bào này trong máu và khối u của bệnh nhân khối u. Ngoài ra, M-MDSCs có thể được phân biệt với các tế bào đơn nhân máu ngoại vi bằng cách phát hiện biểu hiện của MHC II, ngoài ra, các phân tử mới được phát hiện gần đây có thể giúp mô tả thêm các nhóm tế bào này.

Đặc điểm chính của MDSCs là khả năng ức chế phản ứng miễn dịch, bao gồm cả tế bào T, tế bào B và tiêu diệt tự nhiên.NK) Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Các chất M-MDSCs và PMN-MDSCs có các đặc tính sinh hóa quan trọng ức chế phản ứng miễn dịch, bao gồm cả yếu tố truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã 3 (Số STAT3Biểu hiện điều chỉnh tăng, gây căng thẳng mạng nội chất, biểu hiện arginase 1 và biểu hiện S100A8/A9.

Họ cũng cóĐặc điểm, có thể ảnh hưởng đến khả năng điều chỉnh các khía cạnh khác nhau của phản ứng miễn dịch. Công dụng của sản phẩm: - Type: Digital Multifunction Imaging System - Standard Functions: Copy, Print (ROS2- Tên đề tài: Giải pháp nâng cao hiệu quả đầu tư phát triển kết cấu hạ tầng thương mại (PGE2mạc đường ruột muqueuses digestives (Không), Ức chế miễn dịch tế bào.Ví dụ IL-10 và TGF-betathuốc nhét hậu môn suppositoires (Ví dụ PD-L1(Biểu đạt).

Đặc điểm phổ phiên mã gen của MDSCs khối u

Thủ tướngN-MDSC có các đặc điểm phổ phiên mã khác nhau so với bạch cầu trung tính.Cụ thể, PMN-MDSC cho thấy sự biểu hiện cao của các gen liên quan đến chu kỳ tế bào, autophagy, tín hiệu protein G và con đường CREB.Neutrophil cho thấy sự biểu hiện cao của các gen liên quan đến tín hiệu NF-κB thông qua các con đường CD40, IL-1, IL-6, TLR và TNF cũng như tín hiệu thụ thể lymphotoxin-beta.

M-MDSC và các tế bào đơn nhân cũng có các đặc điểm phổ phiên mã khác nhau. 1- Tên đề tài: Giải pháp nâng cao hiệu quả đầu tư phát triển kết cấu hạ tầng thương mại (CXCR1）。 Có rất nhiều sự chồng chéo giữa các đặc điểm di truyền của PMN-MDSCs và M-MDSCs, cho thấy các đặc điểm ức chế miễn dịch tương tự có sẵn cho cả bạch cầu trung tính và đơn nhân.

CD84 được xác định là một dấu hiệu của MDSC trong khối u. CD84 được biểu hiện ở mức độ cao trong PMN-MDSCs được phân lập từ các khối u nguyên phát và lá lách, và MDSCs được biểu hiện cao trong CD84 cho thấy khả năng ức chế tế bào T và tăng sản xuất oxy phản ứng. Tóm lại, MDSC cóPhiên mã phổ, đặc trưng của nó là biểu hiện của con đường thúc đẩy viêm và ức chế miễn dịch. Phân biệt MDSCs với mono và neutrophil truyền thống là rất quan trọng để thiết kế các liệu pháp hiệu quả chống lại MDSCs.

Đặc điểm trao đổi chất của MDSCs khối u

Lập trình lại trao đổi chất là một trong những dấu hiệu của khối u.Các tế bào khối u tái lập trình quá trình trao đổi chất của chúng để duy trì nhu cầu năng lượng cao, do đó hỗ trợ tăng sinh, tồn tại và biệt hóa nhanh chóng.Sự cạnh tranh giữa các chất dinh dưỡng và oxy trong vi môi trường khối u buộc các tế bào miễn dịch phải thích nghi với quá trình trao đổi chất của chúng.MDSC bằng cách chọncủaCác con đường trao đổi chất để cảm nhận môi trường và phản ứng để duy trì các chức năng ức chế và kích thích khối u.

Chuyển hóa lipid của MDSCs

Hiện tại có nhiều bằng chứng cho thấy sự chuyển hóa lipid của MDSC thay đổi, đóng một vai trò quan trọng trong sự khác biệt và chức năng của chúng.

Thiết bị vớt váng dầu mỡ cho xử lý nước thải -PetroXtractor - Well Oil Skimmer (FAO), là nguồn năng lượng chính cho MDSC liên quan đến khối u. Thiếu CD36 hoặc ức chế FAO ảnh hưởng đến chức năng ức chế của MDSC, làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện hiệu quả của hóa trị và liệu pháp miễn dịch.

2) Mễ Phất Thập Nhất Trát Thích Văn (phần 2) (FATP2Nó được coi là một yếu tố điều chỉnh chức năng ức chế PMN-MDSC. FATP2 chịu trách nhiệm cho sự hấp thu axit arachidonic và tổng hợp PGE2 tiếp theo. Ức chế FATP2 loại bỏ chức năng ức chế PMN-MDSCs và cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch khối u.

Chuyển hóa glucose của MDSC

MDSC cho thấy sự gia tăng glycolysis, con đường pentosephosphate và chu trình axit tricarboxylic trong quá trình phân biệt và kích hoạt. Điều chỉnh tăng của con đường glycolysis ngăn chặn quá trình apoptosis qua trung gian ROS thông qua hoạt động chống oxy hóa của axit pyruvate phosphaenol, một sản phẩm trung gian glycolysis, do đó bảo vệ MDSCs khỏi apoptosis và thúc đẩy sự sống còn của chúng.

1- Tên đề tài: Giải pháp nâng cao hiệu quả đầu tư phát triển kết cấu hạ tầng thương mại (HIF1αKích hoạt gây ra sự chuyển đổi MDSC từ phosphoryl hóa oxit sang glycolysis. HIF1 α là một yếu tố điều chỉnh quan trọng cho sự khác biệt và chức năng của MDSC trong vi môi trường khối u. HIF1 α thúc đẩy sự biệt hóa M-MDSCs thành các đại thực bào liên quan đến khối u thông qua các cơ chế liên quan đến hoạt động phosphatase tyrosine CD45 và giảm hoạt động STAT3.

Chuyển hóa axit amin MDSCs

MDSC sử dụng việc loại bỏ các chất chuyển hóa thiết yếu như arginine, tryptophan và cysteine khỏi môi trường vi mô để điều chỉnh chức năng tế bào T. Giảm arginine bằng cách tăng arginase 1 là một trong những cơ chế ức chế tế bào T của MDSC. Quá trình dị hóa arginine thông qua NOS2 là một cơ chế ức chế quan trọng khác đối với MDSC, và peroxynitrite được giải phóng có thể gây ra apoptosis tế bào T cũng như ức chế chức năng và di chuyển tế bào T. Sự trao đổi chất tryptophan mà IDO phụ thuộc là một cách khác để MDSC ức chế đáp ứng miễn dịch. MDSC làm giảm nồng độ tryptophan trong môi trường bên ngoài bằng cách gây ra IDO, phá vỡ axit amin thiết yếu này thành N-Formyl Caninulline.

Ứng dụng trị liệu nhắm mục tiêu MDSCs trong khối u

Mặc dù các tế bào gốc trung mô có tuổi thọ ngắn trong các mô, chúng liên tục được tuyển dụng vào các vị trí viêm mãn tính, cho phép chúng tạo ra tác dụng lâu dài ở những vị trí này.Tuy nhiên, do tuổi thọ ngắn hơn của chúng trong các mô, tình trạng kích hoạt bệnh lý của các tế bào này trong các mô rất khó đảo ngược.Do đó, điều trị hiệu quả có thể nhắm mục tiêu điều trị bằng cách ngăn chặn sự khác biệt của MDSC, ức chế sự di chuyển của chúng đến các mô bị ảnh hưởng hoặc bằng cách kiểm soát vi môi trường mô.

Gây quỹ MDSC

Sự di chuyển của bạch cầu trung tính và PMN-MDSC đến khối u chủ yếu được thúc đẩy bởi thụ thể chemokine CXCR2. Tiên lượng của sarcoma di căn được cải thiện và tăng cường hiệu quả của liệu pháp chống PD-1 trong các khối u được thiết lập bằng cách loại bỏ gen CXCR2 hoặc ngăn chặn PMN-MDSC thu hút các khối u bằng chất ức chế CXCR2 phân tử nhỏ.

Xóa MDSCs

MDSC là các tế bào tồn tại ngắn hạn liên tục được thay thế và giải phóng vào lưu thông máu. Sự cạn kiệt của các tế bào có tỷ lệ cập nhật cao có thể là một thách thức, nhưng có một số cách để cung cấp kết quả đáng khích lệ. Các loại thuốc hóa trị, chẳng hạn như 5-fluorouracil, carboplatin, paclitaxel hoặc gemcitabine, có thể làm giảm số lượng MDSC lưu hành và thúc đẩy phản ứng miễn dịch chống khối u mạnh hơn, nhưng các loại thuốc này không đặc hiệu với MDSC và ảnh hưởng đến tất cả các tế bào nhân lên nhanh chóng, bao gồm cả các tế bào T chống khối u.

Một cách tiếp cận tinh tế hơn là sử dụng kháng thể để xác định CD33, một dấu hiệu biểu hiện trên bề mặt của các tế bào dòng tủy của con người. thuốc nhét hậu môn suppositoires (ozogamicin) Monoclone của CoupledKháng thể CD33（gemtuzumabCho thấy hiệu quả tốt trong việc loại bỏ MDSC thể hiện CD33.

2- Tên đề tài: Giải pháp nâng cao hiệu quả đầu tư phát triển kết cấu hạ tầng thương mại (Trike）。 Hạt chia organic (GTB-3550Các tế bào NK liên kết chéo biểu hiện CD33 và CD16, gây độc tế bào và tăng sinh của các tế bào ADCC và NK. Mặc dùGTB-3550Nó đã được chứng minh là làm giảm tác dụng ức chế của MDSC đối với các tế bào NK qua trung gian TIGIT, nhưng sự vắng mặt của MDSC phụ thuộc vào ADCC có thể là một cơ chế hoạt động khác.

Kích hoạt căng thẳng mạng nội chất là đặc trưng của MDSCs, phân biệt chúng với bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. Thiết bị vớt váng dầu mỡ cho xử lý nước thải -PetroXtractor - Well Oil Skimmer (Một loại TRAIL receptorĐiều chỉnh tăng, nhắm mục tiêu phân tử này có thể nhanh chóng gây ra apoptosis MDSC. Kháng thể DR5 chủ độngMẫu DS-8273aNó cũng đã được thử nghiệm trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đầu tiên. Điều trị này được dung nạp tốt và gây ra giảm chọn lọc MDSC ở những bệnh nhân có các loại ung thư tiến triển khác nhau, có liên quan đến việc tăng thời gian sống không tiến triển.

-Hiển thị manipulator (LXRCó ảnh hưởng đáng kể đến sự sống còn của MDSC. Kích hoạt LXR có khả năng gây ra apoptosis của MDSCs ở chuột bị ung thư hạch bằng cách truyền tín hiệu apolipoprotein E (APOE), do đó làm giảm đáng kể số lượng MDSC. Các mô hình khối u tiền lâm sàng đáp ứng tốt với hai chất chủ vận LXR:GW3956 và RGX-104RGX-104 hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đầu tiên và kết quả sơ bộ cho thấy thuốc thúc đẩy kích hoạt tế bào T và có hiệu quả trong việc giảm số lượng PMN-MDSC và M-MDSC lưu hành.

Lập trình lại MDSC

Ngăn chặn chức năng ức chế miễn dịch của MDSC làm tăng đáp ứng miễn dịch chống khối u. Nghiên cứu ban đầu cho thấy,Tất cả Trans Retinoids（ATRAThúc đẩy sự khác biệt giữa MDSC ở chuột và người thành các đại thực bào và tế bào đuôi gai và tiêu diệt PMN-MDSC. Trong các mô hình tiền lâm sàng của ung thư vú, việc loại bỏ MDSCs bằng liệu pháp ATRA đã được chứng minh là làm tăng hiệu quả của thuốc ức chế VEGFR2 như một liệu pháp chống tạo mạch.

Thuốc ức chế FATP2lipofermataĐiều trị chuột làm giảm đáng kể sự phát triển của khối u. Ngoài ra, nó có tác dụng hiệp đồng với liệu pháp kháng thể chống CTLA4. Vì sinh tổng hợp PGE2 được coi là mục tiêu hạ lưu của FATP2, những kết quả này phù hợp với vai trò của PGE2 trong ung thư như một chất ức chế mạnh mẽ chức năng tế bào T.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng con đường PERK nhắm mục tiêu phản ứng căng thẳng mạng nội mô có thể lập trình lại M-MDSC liên quan đến khối u thành các tế bào có chức năng chống khối u. Trong các mô hình tiền lâm sàng, sự ức chế PERK làm tăng hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát. Một phương pháp khác là nhắm mục tiêu TOLLIP, một phân tử ghép tín hiệu được biểu hiện trong các tế bào tủy xương liên quan đến PMN-MDSCs để có được chức năng ức chế miễn dịch. Mặc dù các chất chặn TOLLIP chưa được thử nghiệm trong nghiên cứu, những phát hiện này làm cho TOLLIP trở thành một mục tiêu thú vị cho liệu pháp miễn dịch ung thư.

Ứng dụng điều trị nhắm mục tiêu MDSC trong các bệnh tự miễn dịch

Trong các nghiên cứu trước đây, MDSC đã cho thấy tác dụng bảo vệ chống lại hen suyễn và viêm đường thở bằng cách ức chế phản ứng miễn dịch loại TH2, một trong những nguyên nhân chính gây viêm đường thở. Chuyển MDSC cho chuột bị viêm đường hô hấp dị ứng làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ngoài ra, MDSC cũng cho thấy tác dụng bảo vệ trong các mô hình chuột của hội chứng Sjogren và viêm khớp.

MDSC cũng có liên quan đến sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh viêm ruột. Trong mô hình chuột của viêm đại tràng, việc sử dụng các chất ức chế histone methyltransferase làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh bằng cách gây ra sự tích tụ MDSCs ức chế miễn dịch trong đại tràng. thuốc nhét hậu môn suppositoires (Một hợp chất được chấp thuận để điều trị MS) Hiệu quả đã được chứng minh trong các mô hình điều trị viêm đại tràng ở chuột bằng cách tăng cường chức năng ức chế của MDSC.

Giới thiệu

Giấy chứng nhận mớiMDSC đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành phản ứng miễn dịch trong nhiều môi trường bệnh lý.Mặc dù chúng ta đã tìm hiểu về phổ phiên mã gen quan trọng và các đặc điểm trao đổi chất của các tế bào này, nhưng việc xác định và phân tích các đặc điểm bộ gen chính xác của MDSC trong môi trường lâm sàng vẫn chưa được thiết lập.Một thách thức lớn sẽ là xác định xem PMN-MDSC có thể được chia thành các nhóm nhỏ hơn với các đặc điểm chức năng cụ thể hay không, hoặc liệu chúng có đại diện cho một nhóm riêng biệt không giống như bạch cầu trung tính cổ điển hay không;M-MDSC cũng vậy.

Và cuối cùng,Thách thức vẫn là làm thế nào để nhắm mục tiêu có chọn lọc tốt nhất MDSC. Có lẽ trong vài năm tới, với những nỗ lực mạnh mẽ, chúng ta có thể thấy liệu việc nhắm mục tiêu các tế bào này có thể cải thiện kết quả lâm sàng trong các môi trường bệnh khác nhau hay không.

Tài liệu tham khảo:

1.

MãNgươiCác tế bào ức chế có nguồn gốc loid trong thời đại tăng đa dạng tế bào myeloid. Nat Rev Miễn dịch. 2021 1 tháng 2; 1-14.